مهران مدیری در 18 فروردین 1346 در تهران متولد شد. پدرش کارمند وزارت نیرو بود.

مهران مدیری آخرین فرزند خانواده است. او سه برادر بزرگ تر دارد. از شانزده سالگی با تئاتر آشنا شد. در سال 1368 وارد رادیو شد و در داستان شب به مدت شش سال به گویندگی پرداخت. در سال 1372، به همراه داریوش کاردان اولین برنامه طنز خود را برای نوروز ساخت. آغاز شهرت مدیری از سال 1372 بود که در مجموعهٔ طنز نوروز 72 بازی کرد. پس از آن مدیری در چندین مجموعهٔ طنز دیگر که توسط صدا و سیمای جمهوری اسلامی ایران پخش شد به عنوان بازیگر و کارگردان حضور داشت.

از جمله مجموعه‌های تلویزیونی که وی در آن‌ها کارگردان و بازیگر بوده می‌توانبه ساعت خوش، پاورچین، نقطه‌ چین، شب‌های برره، باغ مظفر، مرد هزارچهره، مرد ۲ هزار چهره، قهوه تلخ، ویلای من و شوخی کردم اشاره کرد.

مجله ی نیوزویک در مقاله‌ ای مدیری را بیستمین مرد قدرتمند سال 2009 در ایران نامید.

قد او 180 سانتیمتر می باشد.

نام مهران مدیری  با 151000 بازدید، در رتبه 67 در بین 100 صفحه فارسی پربازدید ویکی‌پدیا در سال 2013 به چشم می‌خورد.

دانشگاه لیبرتی آمریکا به پاس انجام فعالیت‌های هنری و انسانی، به مهران مدیری مدرک دکترای افتخاری اهدا کرد. مراسم اهدای دکترا به مدیری در 21 تیرماه 1390 در دانشگاه لیبرتی واقع در لس‌آنجلس برگزار شد که مهران مدیری به دلیل ضبط ادامه مجموعه قهوه تلخ نتوانست در این مراسم حضور پیدا کند. در این مراسم، دکتر رونالد برینر به نمایندگی از مهران مدیری این مدرک را دریافت کرد و عبدالله آن را در ایران به مهران مدیری رساند.

مهران مدیری در جریان نقش‌آفرینی در سریال قلب یخی (فصل سوم) دچار حادثه شد و انگشت کوچکش را از دست داد. هرچند انگشت پیوند زده می‌شود اما حس و عصب آن باز نمی گردد. به همین دلیل مهران مدیری در سریال ویلای من با دستکش بازیگری کرده است.

متاهل بوده و صاحب یک پسر و یک دختر است.